Riportiamo le novità relative all’iter diagnostico nell’ iperplasia delle cellule neuroendocrine dell’infanzia (Neuroendocrine Cell Hyperplasia of Infancy, NEHI), emerse da un recente studio retrospettivo osservazionale multicentrico europeo.[1]
Iter diagnostico nell’ iperplasia delle cellule neuroendocrine dell’infanzia (Neuroendocrine Cell Hyperplasia of Infancy, NEHI): Popolazione e metodi dello studio proposto
La popolazione analizzata era costituita da 378 bambini provenienti da 17 paesi europei, prevalentemente di sesso maschile (63,5%), di etnia caucasica (97,4%) e nati a termine (90,3%). Tutti i bambini inclusi nello studio sono stati sottoposti a tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione (HRCT) ad un’età mediana di 8 mesi, giungendo alla diagnosi di NEHI ad un’età mediana di 9 mesi.
La diagnosi è stata formulata secondo le linee guida dell’American Thoracic Society, considerando i criteri clinici principali (tachipnea persistente, ipossiemia, rantoli crepitanti o una loro combinazione), associati a tipici reperti alla HRCT, quali la presenza di opacità ground glass nel lobo medio e nella lingula (nei casi di malattia meno diffusa) o estese anche alle regioni paramediastiniche. [2;3;4]
I criteri di esclusione comprendevano l’incompletezza della documentazione clinica (meno dell’80% delle informazioni disponibili) e la presenza di varianti genetiche correlate ad altre patologie.
Sono stati confrontati l’età alla diagnosi, le manifestazioni cliniche e l’iter diagnostico tra i diversi Paesi che avevano arruolato almeno 10 pazienti. Inoltre, è stato applicato lo score clinico proposto da Liptzin et al [5], basato su dieci criteri, a ciascuno dei quali era attribuito il valore di un punto: esordio dei sintomi prima dei 12 mesi di età, scarso accrescimento, assenza di ippocratismo digitale, assenza di tosse o wheezing, anomalie della parete toracica, crepitii, ipossiemia, tachipnea e retrazioni toraciche. Uno score totale ≥7 su 10 era considerato indicativo di NEHI.
Diagnosi NEHI: Risultati
I dati raccolti confermano che la diagnosi di NEHI si fonda su:
- Quadro clinico: la tachipnea si è dimostrata il sintomo meno soggetto a variazioni tra i diversi Paesi coinvolti. Altri segni frequenti sono risultati le retrazioni toraciche, i rantoli crepitanti, l’ipossiemia ed il rallentamento della crescita. Tosse e wheezing sono stati riportati in circa il 40% dei casi, sebbene la loro prevalenza possa risultare sovrastimata, essendo molte diagnosi formulate in contesto peri-infettivo. È stata inoltre osservata un’alta incidenza di anomalie della parete toracica (es. pectus excavatum o carenatum), potenzialmente secondarie alle retrazioni respiratorie croniche. Lo Score di Liptzin [5] si è dimostrato efficace nel porre il sospetto diagnostico, con una sensibilità superiore al 93%. Nell’86,5% dei casi, i pazienti hanno ottenuto uno score ≥7. Tuttavia, il 13,5% dei pazienti con diagnosi confermata presentava uno score inferiore a 7, evidenziando come uno score negativo non consenta di escludere la diagnosi. È stata, inoltre, segnalata una correlazione tra punteggi elevati e maggiore estensione delle alterazioni alla TC torace.
- Radiografia del torace: sebbene sia la più comune indagine iniziale per valutare i sintomi respiratori persistenti, si caratterizza per una scarsa sensibilità nell’individuare le interstiziopatie.[6] Non rappresenta pertanto un valido strumento diagnostico per la NEHI, in quanto non consente un’adeguata valutazione dell’interstizio polmonare né delle aree paramediastiniche. In una percentuale non trascurabile (30,4%) di pazienti coinvolti nello studio affetti da NEHI, la radiografia del torace è risultata normale, sottolineando come tale esame, se negativo, non sia in grado di escludere la diagnosi.
- Ecografia polmonare: pur presentando elevata sensibilità, è caratterizzata da bassa specificità; il suo utilizzo diagnostico rimane pertanto limitato.
- TC del torace: costituisce l’indagine di riferimento per l’identificazione delle opacità ground glass nel lobo medio e nella lingula.[6] Nello studio sono state riscontrate opacità ground glass limitate al lobo medio e alla lingula nel 21,5% dei pazienti con NEHI. Nel 78,5% dei pazienti affetti, tali anomalie avevano una localizzazione più estesa, al lobo medio, alla lingula ma anche ad altre regioni paramediastiniche. Sono state riscontrate in alcuni casi localizzazioni atipiche, apparentemente non correlate ad un quadro clinico peggiore.[7]
- Biopsia polmonare: non rappresenta un esame di routine, poiché risulta positiva solo nel 50–70% dei casi. Non è stata riscontrata correlazione tra la densità delle opacità e il numero di cellule neuroendocrine polmonari (PNECs) rilevate nel materiale bioptico.[8] Inoltre, l’esecuzione della biopsia può comportare ritardi diagnostici, motivo per cui è indicata solo in pazienti con presentazione clinica atipica.
- Analisi genetica: benché non siano note varianti geniche specifiche per la NEHI, l’analisi molecolare può contribuire all’esclusione di diagnosi alternative (es. mutazioni nei geni 1 e FOXP1). [9; 10]
- Ecocardiografia: è stata effettuata in quasi tutti i pazienti coinvolti nello studio, dimostrandosi un esempio di buona uniformità diagnostica. Ha rilevato difetti cardiaci minori e assenza di ipertensione polmonare.
- Broncoscopia: eseguita in circa la metà dei pazienti, va riservata a casi con indicazioni specifiche (ad esempio, infezioni o anomalie tracheobronchiali).
- Prove di funzionalità respiratoria: indicano un marcato aumento della capacità funzionale residua [11], ma sono necessari studi su popolazioni più ampie per valutarne l’affidabilità nella diagnosi di NEHI.
- Esami ematici ed altre indagini: gli esami ematici generalmente mostrano alterazioni modeste e hanno presentato elevata variabilità tra i diversi centri, rendendo difficile trarre conclusioni definitive sulla loro utilità nella diagnosi di NEHI. I pazienti con NEHI possono inoltre presentare comorbidità, quali la malattia da reflusso gastroesofageo o la sindrome delle apnee ostruttive [5], che vanno quindi sempre escluse con test dedicati qualora siano presenti sintomi compatibili con esse.
Limiti dello studio
La distribuzione dei pazienti arruolati nei diversi paesi non è risultata proporzionale alla popolazione complessiva di ciascuna nazione e il ruolo di possibili influenze etniche e ambientali resta ancora poco definito. Inoltre, la natura retrospettiva dello studio ha determinato una parziale incompletezza dei dati raccolti; in particolare, lo score clinico per la NEHI non è stato calcolato in tutti i pazienti inclusi nell’analisi.
Conclusioni
Attualmente, la diagnosi di NEHI si basa sulla valutazione clinica e sui reperti all’imaging toracico (TC torace). Altre indagini, come la biopsia polmonare e la broncoscopia vanno riservate ai pazienti con presentazione clinica atipica. Emerge la necessità di definire raccomandazioni condivise al fine di tracciare i requisiti diagnostici minimi per la diagnosi di NEHI, anche con l’obbiettivo di evitare l’uso di test/procedure con valore diagnostico ancora limitato.
Autori: Chiara Migliorati, Alberto Terminiello, Paolo Del Greco
Bibliografia
[1] Diagnostic Evaluation and Clinical Findings in Children with Persistent Tachypnea of Infancy/Neuroendocrine Cell Hyperplasia of Infancy Marczak, Honorata et al. CHEST, Volume 0, Issue 0
[2] Deterding RR, Fan LL, Morton R, Hay TC, Langston C. Persistent tachypnea of infancy (PTI)-a new entity Pediatr Pulmonol. 2001; Suppl 23:72-73
[3] Deterding, RR, Pye, C., Fan, LL and Langston, C. (2005), Persistent tachypnea of infancy is associated with neuroendocrine cell hyperplasia. Pediatr. Pulmonol., 40: 157-165. https://doi.org/10.1002/ppul.20243
[4] Kurland G, Deterding RR, Hagood JS, et al. An official american thoracic society clinical practice guideline: Classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188(3):376-394
[5] Liptzin DR, Pickett K, Brinton JT, et al. Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy. Clinical score anda comorbidities. Ann Am Thorac Soc. 2020;17(6);724-728
[6] Nathan N, Griese M, michel K, et al. Diagnostic Workup of Childhood Interstitial Lung Disease, Eur Resp Rev 2023; 32(167): 220188
[7] Rauch D, Wetzke M, Reu S, et al. Persistent tachypnea of infancy: Usual and aberrant, Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(4):438-447
.[8] Miraftabi P., Kirjavainen T., Lohi J. Martelius L. The original histopathologic description of neuroendocrinecell hyperplasia of infancy is not applicable to every patientwith the disease.
[9] Nevel R.J., Garnett ET, Worrel JA, et al. Persistent lung disease in adults with NKX2.1 mutation and familial neuroendocrine cell hyperplasia of infancy Ann Am Thorac Soc. 2016;13(8):1299-1304
[10] Myers A, du Souich C, Yang CL, et al. FOXP1 haploinsufficiency: Phenotypes beyond behavior and intellectual disability. Am J Med Genet Part A. 2017; 173A: 3172–3181. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38462
[11] Breuer O, Cohen-Cymberknoh M, Picard E, et al. The Use of Infant Pulmonary Function Tests in the Diagnosis of Neuroendocrine Cell Hyperplasia of Infancy, Chest, 2021; 160(4):1397-1405Pages 1397-1405
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