a cura di: Giusi Caltabiano
Recenti studi clinici hanno messo in evidenza l’efficacia e la sicurezza della combinazione dei nuovi farmaci di precisione per la cura della fibrosi cistica, modulatori del CFTR vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor (VTD). Si tratta di una nuova opzione terapeutica che segna un significativo passo avanti nella gestione della fibrosi cistica (FC), un’alterazione genetica complessa che affligge il sistema respiratorio, digestivo e altre funzioni vitali.
Infatti, la fibrosi cistica è una malattia che causa un accumulo di secrezioni mucose dense nelle vie aeree, con conseguenti infezioni croniche, danno polmonare e difficoltà respiratorie, ma anche alterazioni del tratto gastrointestinale a causa dell’insorgenza di insufficienza pancreatica, interferendo con l’adeguato assorbimento dei nutrienti. La fibrosi cistica è anche la più comune malattia genetica letale dell’età pediatrica in Europa e interessa circa 1 neonato su 3.000. Sebbene negli ultimi anni siano stati fatti notevoli progressi nel trattamento della fibrosi cistica, nuovi studi cercano di migliorare la qualità della vita dei pazienti, in particolare in età pediatrica.
Modulazione CFTR di nuova generazione: i dati RIDGELINE aprono la strada alla terapia precoce
Uno degli studi più significativi per la gestione dei sintomi fibrosi cistica è il trial RIDGELINE (VX21-121-105), uno studio di fase 3 a braccio singolo che ha esaminato l’efficacia della combinazione VTD nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con fibrosi cistica. Un trattamento iniziato in età scolare può preservare il tessuto polmonare prima che si instaurino bronchiectasie irreversibili. In questo studio, 78 pazienti già trattati con elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (ETI), un’altra combinazione di farmaci modulanti del CFTR, hanno ricevuto il trattamento con VTD per un periodo di 24 settimane. I risultati dello studio dei nuovi farmaci e terapie per la fibrosi cistica hanno mostrato che la combinazione VTD è ben tollerata in età pediatrica ed ha portato miglioramenti significativi nella funzione del CFTR. La concentrazione di cloruro nel sudore è il diagnostico fondamentale per la fibrosi cistica, in quanto biomarcatore clinico più sensibile per valutare l’attività dei modulatori CFTR. Il risultato del trattamento è stata la riduzione della concentrazione di cloruro nel sudore, con oltre il 90% dei pazienti che ha raggiunto valori inferiori alla soglia di diagnosi di 60 mmol/L, mentre la metà dei pazienti ha raggiunto valori considerati normali.
Gli effetti della combinazione VTD e il ripristino della funzione CFTR
Questo suggerisce che la combinazione VTD è in grado di ripristinare efficacemente la funzione del CFTR, una condizione che può portare a un miglioramento significativo della funzionalità respiratoria. I dati sono stati confortanti anche dal punto di vista della sicurezza: gli eventi avversi riportati sono stati per lo più lievi e moderati, tra cui tosse, cefalea e infezioni respiratorie, e non sono state riscontrate interruzioni significative del trattamento. Gli eventi avversi riportati nei trial (tosse, cefalea, infezioni vie aeree) sono per lo più lievi o moderati, senza interruzioni significative della terapia. Questi risultati potrebbero aprire la strada ad un trattamento precoce più efficace nella gestione della fibrosi cistica nei bambini, riducendo potenzialmente la progressione della malattia e migliorando la qualità della vita dei pazienti. In parallelo, gli studi SKYLINE (VX20-121-102 e VX20-121-103), che hanno valutato l’efficacia di VTD rispetto a ETI in pazienti adolescenti e adulti con fibrosi cistica (a partire dai 12 anni), hanno confermato che la nuova combinazione non è inferiore a ETI in termini di miglioramenti nella funzione polmonare, misurata attraverso il miglioramento del FEV₁ (volume espiratorio forzato in 1 secondo).
Alyftrek una volta al giorno: più aderenza, stessa sicurezza rispetto a ETI negli adolescenti e adulti
Questi studi di fase 3 randomizzati e controllati attivamente hanno anche dimostrato che VTD è sicuro e ben tollerato, con un profilo di effetti collaterali simile a quello di ETI, inclusi eventi lievi e moderati come cefalea, dolore addominale e infezioni respiratorie. Tuttavia, un aspetto distintivo di VTD è la sua somministrazione: il trattamento richiede una sola dose giornaliera, mentre ETI richiede due dosi quotidiane, rendendo VTD più conveniente e migliorandone la compliance, particolarmente per i pazienti pediatrici e adolescenti, che potrebbero avere difficoltà a seguire un regime terapeutico complesso. Il regime once-daily di Alyftrek riduce il carico terapeutico, favorendo l’aderenza in bambini e adolescenti. Questa semplificazione potrebbe favorire l’aderenza al trattamento a lungo termine, riducendo la possibilità di interruzioni nella terapia e contribuendo a una gestione più efficace della malattia.
Grazie ai risultati positivi provenienti da entrambi gli studi, nel dicembre 2024 la FDA ha approvato VTD per il trattamento della fibrosi cistica nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni con almeno una mutazione CFTR suscettibile. Il farmaco è ora commercializzato con il nome Alyftrek, e la sua approvazione rappresenta un importante passo avanti per il trattamento della fibrosi cistica, migliorando le opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti pediatrici e adulti.
Dall’FDA all’EMA: l’approvazione europea consolida VTD come standard dal 2025
Il 25 aprile 2025, la commissione per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP) della Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha dato parere positivo alla commercializzazione dei nuovi farmaci fibrosi cistica e della nuova combinazione di modulatori di CFTR vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor, col nome di Alyftrek, per il trattamento di persone con fibrosi cistica di età superiore ai 6 anni con almeno una mutazione di classe non-prima (non-I). Il parere positivo del CHMP estende l’accesso a pazienti europei ≥ 6 anni con almeno una mutazione CFTR suscettibile
In sintesi, la combinazione vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor rappresenta una nuova opzione terapeutica che offre un’efficace modulazione del CFTR, con un profilo di sicurezza favorevole e la comodità di una somministrazione giornaliera. I dati provenienti dagli studi RIDGELINE e SKYLINE confermano che VTD è efficace non solo nei bambini, ma anche negli adolescenti e adulti, ed è particolarmente promettente per il trattamento precoce e la gestione della fibrosi cistica. Questi studi rinforzano l’importanza di una diagnosi precoce e di un trattamento tempestivo nella fibrosi cistica, per migliorare la prognosi e la qualità della vita dei pazienti, riducendo progressivamente il carico della malattia.
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